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一、肥胖及相关代谢紊乱综合征的影响

1、肥胖的定义与流行病学

肥胖已经被WHO列为一种疾病。并将肥胖定义为给机体带来危害的异常或过度脂肪积累，同时用身体质量指数（Body Mass Index，BMI）衡量人体超重和肥胖程度，个体BMI值≥25 kg/m²被认定为超重，BMI值≥30 kg/m²被认定为肥胖[1]。2018年中国成人肥胖症人数已达到8500万，且仍在持续增加。最新发表的“中国肥胖地图”显示，根据中国体质量指数（BMI）分类，1580万成年体检者中超重人群占34.8％，肥胖人群占14.1％[2]。

表1  2020年和2025-2035年全球超重肥胖预测人数（亿人）[3]

注：a为超重BMI25~30kg/m2，肥胖BMI≥30 kg/m2；b为根据世界卫生组织儿童生长参考表进行定义，超重BMI大于1SD~2SD；肥胖BMI＞2SD

2、肥胖及相关代谢紊乱综合征的危害

肥胖是引发高血压、糖尿病、心脑血管疾病、癌症、某些恶性肿瘤等慢性病的重要的可变因素。每年因慢性病导致的4100万例死亡中，有500万例是因为超重肥胖所致，这些死亡病例中近400万人死于糖尿病、卒中、冠心病和癌症[4]。肥胖是二型糖尿病的最重要危险因素，约90%的二型糖尿病患者都处于超重状态或患有肥胖症，肥胖患者体内有着较高水平的游离脂肪酸，其可沉积于骨骼肌和肝脏等组织造成脂毒性，这是肥胖诱发胰岛素抵抗的主要原因。临床观察和流行病学研究表明，肥胖可显著增加心血管疾病如冠心病、心力衰竭和动脉粥样硬化等的发生风险，这是因为肥胖是诱发血脂异常、二型糖尿病、高血压和睡眠障碍等心血管风险因素的主要诱因。肥胖除了与二型糖尿病及心血管疾病的发生发展密切相关外，还显著地影响骨关节炎、某些恶性肿瘤、睡眠呼吸暂停、非酒精性肝病、银屑病、不孕不育，甚至精神类疾病如抑郁和焦虑的发生和进展[5]。

图1. 肥胖与众多疾病的发生发展密切相关[5]

3、肥胖与衰老的关系

肥胖可能在与细胞衰老相关的疾病发展中发挥重要作用。解决衰老机制可能有助于减少肥胖流行导致的疾病和死亡率负担。人类和动物研究都表明，肥胖病理生理学与细胞衰老的原发性、代偿性和综合性标志之间存在一些共同的机制。肥胖个体与营养感知失调、端粒磨损、表观遗传改变、线粒体功能障碍、干细胞耗损和细胞内通讯改变，相关的疾病共发生风险比健康体重个体高两倍以上，发生多种疾病的风险与体重损失相关蛋白质停滞几乎是前者的两倍，而与基因组不稳定相关的风险是后者的1.4倍，其次，肥胖与多种标志相关疾病的共同发生的相关性强于其他危险因素。肥胖似乎加速了细胞的各个方面的衰老。通过对生物标志物以及动物模型的研究发现，端粒磨损、线粒体功能障碍、表观遗传改变和细胞间通讯改变可能作为肥胖与衰老疾病发病机制之间的中介因素[6-7]。

表2 衰老的特征和相关机制--以英国生物库中与肥胖相关的特征相关疾病为例[8]

注：HR=风险比。*根据年龄、性别和种族调整后的肥胖与健康体重的HR。

二、GLP-1相关药物市场及效果

1、GLP-1相关药物的上市情况及其治疗效果

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠上皮L细胞分泌的一种肠源性肽，可增加胰岛β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌，还可刺激胰岛β细胞新生并抑制其凋亡，从而起到降血糖作用。GLP-1类药物即GLP-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1Ras），属于肠促胰素类药物，可通过模拟天然GLP-1来激活GLP-1受体[9]。近年，GLP-1受体激动剂的适应证不断得到扩展，除糖尿病外，其在肥胖症、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、神经退行性疾病等领域均表现出积极疗效。其中，在肥胖疗法方面的突出表现更是引起全球关注。在肥胖疗法中的机理主要为通过延缓胃排空，抑制食欲，减少进食量，从而达到减重效果。在过去二十年里，随着对肥胖发生机制和调控食欲的分子机制的认识，有诸多抗肥胖药物被研发并被投入临床使用[10]。在2021年之前，共有5种药物被FDA批准用于肥胖的临床治疗，它们分别是奥利司他（Orlistat）、芬特明和托吡酯缓释剂（Phentermine/Topiramate）、氯卡色林（Lorcaserin）、纳曲酮和安非他酮缓释剂（Naltrexone/Bupropion）及利拉鲁肽（Liraglutide）。瑞他鲁肽（Retatrutide）针对GLP-1R，GIPR，GCGR 3个靶点，2023年6月，礼来公司宣布了针对肥胖适应证的瑞他鲁肽Ⅱ期临床试验数据。受试者每周皮下注射Retatrutide持续48周，结果显示每周注射8 mg Retatrutide可减轻体重达22.8%，而注射12 mg Retatrutide可减轻体重达24.2%[11]。司美格鲁肽作为GLP-1 RA的代表药物，在糖尿病、肥胖症及相关领域的治疗中展现了广阔的前景[12]。

图2. 部分常见GLP-1RA中GLP-1类似物的序列结构图[9]

由于单靶点GLP - 1RA领域竞争激烈，对于双靶点或多靶点激动剂的研究日益受到关注。与单靶点GLP - 1RA相比，双靶点激动剂具有更好的疗效，有望成为T2DM新的替代疗法。在肥胖动物模型中研究，GLP-1R/GCGR双重激动剂大多数在减轻体重、改善血糖控制、维持或恢复代谢稳态方面产生了卓越的效果。GLP-1R/GCGR双重激动剂有Mazdutide、SAR425899、NN9277/NN6177、ALT-801、JNJ-665111等。另外GLP-1R与GIPR激动剂联合使用可以通过调节增胰岛素和促胰高血糖素作用进一步改善糖代谢，甚至可能恢复T2D受损的GIPR敏感性特征。第一个GLP-1R/GIPR双重激动剂MAR709，与单独的GLP-1治疗相比，用MAR709治疗饮食诱导的肥胖小鼠产生了更大的体重减轻和进一步的食物摄入抑制，第二个重要的GLP-1R/GIPR共激动剂是LY3298176（替泽肽），于2022年5月被FDA批准用于治疗T2D，随后于2023年11月被批准用于治疗肥胖。首个临床前建立的单分子GLP-1R/GIPR/GCGR三效剂是MAR423，与GLP-1R激动作用或平衡GLP-1R/GIPR双重激动作用相比，该肽进一步减少了食物摄入量和脂肪量，增强了血糖控制，降低了高结肠血症，改善了肝脏脂质代谢。临床前研究发现，单分子三重激动剂肽在调节体重、饱腹感、肝脏脂质代谢和血糖控制方面远远优于现有的双重激动剂和单激动剂。进入临床开发的GLP-1R/GIPR/GCGR三激动剂肽包括MAR423、LY3437943(利特鲁肽)、AR441225、和HM15211[13]。

图3. GLP1R、GCGR、GIPR等基因在不同组织的表达与作用[13]

尊龙凯时人生就是博·中国研发团队通过构建小鼠肥胖模型，探究司美格鲁肽的临床前动物药效情况，DIO数据显示司美格鲁肽组与对照组相比，体重、血糖和摄食量均呈现下降趋势（p＜0.001），其中体重在一周内下降了10%左右，并且出现了血糖降低和摄食量减少的情况，表明司美格鲁肽在临床前动物试验中表现出良好的血糖和体质量控制，生化结果显示，LDL-C、HDL-C、TC相较于对照组均呈降低趋势，表现出较好的降脂效果。另外有研究进行临床试验，过对身体质量指数（BMI）≥30 kg·m2且无糖尿病史的成年人接受司美格鲁肽（2.4 mg、每周1次）给药，持续治疗68周，治疗组平均体质量减少14.9%，而对照组仅减少2.4%。

图4. 司美格鲁肽组治疗2周后体重变化（A），Two-way ANOVA；Day0与Day14禁食6h血糖（B），One-way ANOVA；终点糖耐受测试（C），Two-way ANOVA；实验过程中平均每日摄食量（D）；内脏脂肪重量（E）与内脏脂肪/体重（F）；终点Day15血浆低密度脂蛋白LDL-C（G）、高密度脂蛋白HDL-C（H）与总胆固醇TC（I），t-test，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001.

(数据来源：尊龙凯时人生就是博·中国)

2、司美格鲁肽及相似物的不足与副作用

司美格鲁肽与GLP-1 RA相关的最常见不良反应主要为胃肠道反应，胃肠道不适大多为轻、中度且持续时间短暂，通常患者可耐受。其中恶心占15%-50%、呕吐占5%-20%、腹泻占5%-25%和便秘占4%-12%。但是，近些年来药物相关的胆囊和胆道相关疾病风险、胰腺炎风险、以及一些新药物不良反应值得警惕[14]。

表3 部分已上市或正在研发的GLP-1类似物[11]

3、减脂同时，减肌成为司美格鲁肽及相似物的共同表现之一，保持肌肉或将成为减肥市场的另一个补充领域

当下，减肥药物市场以GLP-1类疗法占领导地位，一年内减重20%～25%的效果，并还在不断刷新减重天花板。然而，临床研究表明患者在使用司美格鲁肽减掉的体重中，高达40%的体重减少被认为是肌肉损失[15]。骨骼肌是人体最主要的运动器官、最大的蛋白质储存库，也是重要的葡萄糖代谢器官。在健康的非肥胖成年人中约占人体总质量的40%，静息时，骨骼肌的代谢量占机体基础代谢量的30%。如果骨骼肌流失，会出现运动功能降低、机体抗病能力减弱，引起内分泌代谢异常，增加患心血管疾病、骨质疏松症等风险。不同GLP-1减重药不同方式下瘦体重减少占总体重减少的比例：司美格鲁肽（40%）＞玛仕度肽（35%）＞利拉鲁肽（29.8%）＞一般生活方式干预（25%）＞贝那鲁肽（16.5%）。GLP-1类药物导致的肌肉流失，研究推测可能是由于GLP-1受体激活引起的合成代谢阻力，这会损害蛋白质合成并增加骨骼肌中的蛋白质分解。不同GLP-1显现的不同减肌结果，可能与受体激动时间长短有关[16]。因此，减肥药的未来可能并不取决于拥有最好的GLP-1受体激动剂或其他减肥机理的药物，而在于“既要又要”，减肥同时又要保持或提高肌肉质量。因此，可以研发新药或采用联合疗法达到既减肥又维持肌肉质量的目的。最新研究发现，用bimagrumab与GLP-1 RA Semaglutide进行联合治疗，通过结合ActRⅡA/B来阻断ActRⅡA/B信号通路传导，具有改善身体组成、优化脂肪减少和改善代谢健康的治疗潜力。在14天的治疗中，bimagrumab组脂肪量减少了30%，而semaglutide组脂肪量减少了50%。bimagrumab和semaglutide联合使用可减少70%的脂肪量，优于bimagrumab或semaglutide单独使用。与对照相比，单用semaglutide治疗可使瘦体重减少10%，而单用bimagrumab可使瘦体重增加8%，表明，ActRII抑制可以单独或联合GLP-1受体激动作用增加瘦质量和减少脂肪质量[17,18]。多种药物联合使用以维持肌肉质量只是方法之一，也可以通过运动和饮食来阻止肌肉流失，此外，还可以根据肌肉的衰老和流失机理研发其他药物和治疗方式。

尊龙凯时人生就是博·中国建立了临床前生化常规检测平台可检测与代谢相关的各类指标。此外尊龙凯时人生就是博·中国可提供肌肉收缩实验、肌肉力量测试、肌肉形态学分析以及基因表达分析等。

参考文献

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